Болезнь Фабри (БФ) –относится к лизосомным болезням накопления. При болезни Фабри возникает дефицит или снижение активности фермента лизосом α-галактозидазы А. Из-за этого не полностью расщепляются гликосфинголипиды. Промежуточные продукты обмена жиров (глоботриаозилцерамид и галабиозилцерамид) откладываются в различных органах и тканях, вызывая нарушение их функции. Прежде всего, накопление происходит в эндотелиальных и гладкомышечных клетках сосудов, почек, сердечной мышцы, центральной нервной системе, клетках роговицы.

Первые симптомы болезни, как правило, появляются в подростковом возрасте. Обычно, у женщин первые симптомы заболевания проявляются на 5-10 лет позже, чем у мужчин.

Болезнь манифестирует нейропатическими болями (акропарастезиями) в 70-80% случаев.

Клинические проявления обобщены в таблице, которая приводится ниже.

Поражения органов и систем Проявления
Сердце
  • Гипертрофия и дисфункция левого желудочка
  • Дисфункция клапанов
  • Изменения на ЭКГ
  • Пониженная вариабельность сердечного ритма
Почки Прогрессирующая недостаточность почечной функции, в том числе:

  • микроальбуминурия/протеинурия
  • снижение скорости клубочковой фильтрации
  • повышение уровня креатинина в сыворотке крови
  • изостенурия
  • терминальная стадия почечной недостаточности (диализ)
Центральная нервная система
  • Нарушения мозгового кровообращения
  • Поражение белого вещества
  • Транзиторные ишемические атаки
  • Инсульт
Периферическая нервная система
  • Нейропатическая боль — акропарестезии, болезненные фебрильные приступы
  • Гипогидроз/ангидроз (редко гипергидроз)
Желудочно-кишечный тракт
  • Боль в животе
  • Диарея
  • Тошнота
  • Метеоризм
Кожа
  • Ангиокератома
  • Акромегалические черты лица
  • Лимфатические отеки
Глаза
  • Помутнение роговицы
  • Извитость сосудов конъюнктивы и сетчатки
  • Помутнение хрусталика (капсулярная или субкапсулярная катаракта)
Уши
  • Головокружение
  • Звон в ушах
  • Прогрессирующая, иногда внезапная потеря слуха
Психоневрологические и психосоциальные последствия
  • Ухудшение качества жизни
  • Депрессия
  • Нарушение памяти, внимания и моторики

БФ не только ухудшает качество жизни пациента, но и существенно уменьшает продолжительность жизни у пациентов обоего пола.

Для скрининга БФ нами использовался стандартный метод «сухой капли». Золотым стандартом у мужчин является определение активности фермента α-галактозидазы А (тандемная масс-спектрометрия). Для подтверждения диагноза, а так же у женщин проводилась генетическая диагностика (секвенирование ДНК гена GLA).

Кто попадает под скрининг?

В нашем диализном центре скрининг проводился 364  пациентам получающим заместительную почечную терапию гемодиализом. Из них 236 мужчин, 128 женщин.

Целесообразно ли проводить скрининг у женщин?

У женщин две Х-хромосомы. Если одна из них мутантная, то у таких женщин возникают клинические проявления, они могут быть менее выражены, позже развиваться и медленнее прогрессировать, иногда это атипичные формы болезни. Но в ряде случаев могут иметь столь же тяжелые проявления как и у больных мужчин .  Женщина может передать мутантную Х-хромосому как сыновьям, так и дочерям (при наличии одной мутантной Х-хромосомы вероятность составляет 50%).

По причине действия второй Х-хромосомы у женщин нормальный уровень фермента не исключает БФ, поэтому всем женщинам проводится генетический анализ.

Тем не менее, все женщины , у которых клиника не совсем укладывалась в четкую картину диагноза, с которым пациентка вышла на диализ или молодые женщины с выраженной сердечно-сосудистой патологией подвергались скринингу на БФ.

Особое внимание стоит уделить молодым пациенткам  с ОНМК в анамнезе, ведь до результата лабораторных исследований можно произвести тщательный осмотр кожных покровов (на предмет ангиокератом) и расспросить пациентку о родственниках. В нашем центре две пациентки перенесли ОНМК находясь на гемодиализе в возрасте до 40 лет, обеим был проведено повторное генетическое исследование с указанием в направлении клинических особенностей.

Стоит ли включать в скрининг-исследование пациентов, с  диабетической нефропатией?

Нами были исследованы все мужчины , получающие  гемодиализ вне зависимости от наличия или отсутствия сахарного диабета (39 из них находились на гемодиализе по причине диабетической нефропатии). И ни у одного из них не был подтвержден диагноз болезнь Фабри. И, к сожалению, в литературных данных нет четкого представления исключает ли сахарный диабет генные мутации характерные для болезни Фабри.

Учитывать ли возраст пациентов и стаж нахождения на гемодиализе?

В нашем центре заместительную почечную терапию получают  пациенты в возрасте от 21 до 82 лет. На гемодиализе находятся от 2 месяцев до 26 лет. Скрининг-исследование проводилось вне зависимости он возраста и диализного стажа.

Из 364 обследованных пациентов было выявлено трое пациентов с болезнью Фабри, дальнейшее обследование семей пробандов помогло установить диагноз болезнь Фабри в общей сложности еще 6 человекам.

В двух случаях из трех клиника практически не оставляла сомнений о верном диагнозе (ОНМК в анамнезе в возрасте до 30 лет, гипертрофия левого желудочка). А вот третий случай доказывает целесообразность скрининга БФ у пациентов с терминальной ХПН.

Клинический случай

Пациент Б., 1985 г.р. до 18 лет считал себя здоровым. В 17 лет (2002 год) во время госпитализации в эндокринологическое отделение по поводу ожирения впервые была выявлена протеинурия (0,5 гр/сут), при нормальном уровне креатинина сыворотки крови (95 мкмол/л) и СКФ=101 мл/мин (CKD/EPI). Вопрос о морфологическом исследовании ткани почки тогда поставлен не был. С 2009 года (24 года) стал отмечать повышение АД. В 2013 году госпитализирован в отделение нефрологии. Уровень суточной экскреции белка с мочой составлял на тот период времени 1,5 гр/сут, а уровень креатинина сыворотки крови 160 мкмол/л, при СКФ=50 мл/мин (CKD/EPI).  Была проведена диагностическая биопсия почки, которая оказалась мало информативной, так как не содержала достаточного количества почечных клубочков Заключение морфолога: материал не репрезентативный, имеется выраженный интерстициальный компонент в виде лимфо-гистиоцитарной реакции и интерстициального склероза.

Пациенту был назначен азатиоприн 100 мг на протяжении года без какого-либо положительного эффекта.  С января 2015 года отмечено повышение уровня креатинина сыворотки до 293 ммоль/л, выраженная протеинурия (3,2 г/л), микрогематурия. В течение года наблюдалось прогрессирование почечной недостаточности, уровень креатинина сыворотки достиг 700 мкмол/л, в связи с чем, с января 2016 года была начата ЗПТ гемодиализом.

В июле 2016 года при скрининговом исследовании обнаружено снижение активности фермента α-GAL-A – 0,46 мкмоль\л\час ( при норме > 1,89) и мутация гена GLA с.644 А>G в гемизиготном состоянии. При обследовании выявлена также умеренная концентрическая ГЛЖ, митральная регургитация 1 степени по данным ЭХО-КГ. При проведении МРТ головного мозга обнаружены единичные мелкие очаги повышения МР-сигнала в белом веществе лобных и теменных долей. Каких-либо других проявлений БФА (со стороны кожи, периферической нервной системы, глаз) подтверждено не было.

С сентября 2017 года пациент начал получать ФЗТ α-GAL-A 1 раз в 2 недели (в стандартной дозе). При обследовании семьи пробанда было выявлено ещё 4 члена семьи, несущие мутацию с.644 А>G в гене GLA (мать, брат, две племянницы пробанда).

Ранее несколько клинических случаев пациентов-носителей этой мутации упомянуты в статье Nature and Frequency of Mutations in the a-Galactosidase A Gene That Cause Fabry Disease (1993). В статье отмечено, что N215S – относительно частая мутация среди пациентов с мягким течением болезни Фабри и бессимптомных лиц (Eng et al. 1993; Desnick et al., in press). Впервые вариант N215S был выявлен у 42-летнего мужчины итальянского происхождения, у которого не было ни одного признака классической формы болезни Фабри: не было ангиокератом, акропарестезий, помутнения роговицы или хрусталика, гипогидроза, не было почечной недостаточности (источник: Bishop DF, Grabowski GA, Desnick RJ (1981) Fabry disease: an asymptomatic hemizygote with significant residual a-galactosidase activity. Am J Hum Genet 33:71A). Другой описанный носитель мутации N215S, мужчина чехословацкого происхождения, умерший в возрасте 63 лет от легочной эмболии и сердечной недостаточности, также не имел истории поражения почек и признаков накопления липидов в тканях почек (источник: Elleder et al. 1990). Третий описанный случай относится к 63-летнему носителю мутации N215S немецкого происхождения, который не имел каких-либо проблем со здоровьем кроме гипертрофической кардиомиопатии.

Какова цель выявления данной мутации у пациентов с терминальной почечной недостаточностью?

Фермент заместительная терапия имеет положительный эффект не только на протеинурию , но и замедляет процесс утолщения стенок сердца, и приводит к регрессу гипертрофии стенок сердца в тех случаях, когда терапия была начата поздно. И наиболее важным положительным эффектом является  уменьшаение интенсивности или даже стойкая ремиссия в отношении нейропатических болей, лучшая  переносимость высоких температур, появление потоотделения , что для пациентов наиболее важно. А так же и тот факт, что на одного пациента с БФ на диализе выявляется в среднем еще 5 членов семьи несущие мутацию.

Ответить